文章推送—疾病和健康狀態(tài)下的炎癥記憶和組織適應性

我們的身體具有非凡之力，能夠記住過去所遇到過的過敏原、病原體、傷口和刺激物，并于再次遇到該事件時作出更迅速的反應。這種突出的敏感性也有助于我們應對新的威脅。盡管保持著這種警備狀態(tài)能夠增強我們對病原體的抵抗力，但這種記憶也可能是適應不良狀態(tài)的，并導致慢性炎癥性疾病和癌癥。隨著我們生活中新的病原體、過敏原和污染物的不斷出現(xiàn)，揭示這些現(xiàn)象分子基礎的緊迫性已經(jīng)上升到了新的高度。在這里，作者回顧了自2007年以來，炎癥記憶領域是如何發(fā)展的，當時研究人員意識到非特異性記憶包含在細胞核中并在表觀遺傳水平傳播。這篇文章也回顧了最近的一系列新發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)揭示了記憶不僅僅是免疫系統(tǒng)的特權，而且還延伸到了皮膚、肺、腸和胰腺的上皮以及神經(jīng)元。盡管研究炎癥的表觀遺傳記憶仍在研究之中，但現(xiàn)在已經(jīng)被認為與大腦疾病如阿爾茲海默癥和癌癥風險升高有關。在這篇綜述中，作者思考總結(jié)了這些表觀遺傳記憶所帶來的好的一面和壞的一面以及它對人類健康和疾病的影響。

炎癥和組織記憶概述

我們組織中的短壽命和長壽命細胞感知并響應炎癥、代謝和微生物的刺激，即使在初次刺激消失后也能保持警覺狀態(tài)。激活的細胞能夠更迅速的對次級觸發(fā)器作出反應，提供抗病原體和促進修復功能。但是這種情況如果不加以控制，那么這些被激活的細胞就會加劇炎癥病變并導致癌癥。

Fig1 炎癥和組織記憶概述

記憶機制

在初級刺激之后，位于關鍵炎癥記憶基因遠端（增強子）區(qū)域內(nèi)的一組應激反應位點“記憶域"被打開。通過刺激特異性轉(zhuǎn)錄因子（TFs, transcription factors）,使其有能力識別并結(jié)合到其他封閉的染色質(zhì)中的基序上，從而實現(xiàn)可訪問性。一旦記憶域可以訪問，其他AP-1家族成員（如JUN）異源二聚化的廣泛的應激反應TF FOS 與幾個在這些域內(nèi)也具有結(jié)合基序的穩(wěn)態(tài)TF一起獲得訪問權限。在這個炎癥階段，某些免疫引發(fā)的長非編碼RNAs（IncRNAs）被轉(zhuǎn)錄，與介體復合體（Med）結(jié)合，Med在拓撲學上將刺激激活增強子與它們的基因啟動子結(jié)合起來，從而啟動RNA聚合酶Ⅱ（Pol Ⅱ）介導的轉(zhuǎn)錄。TFs和 IncRNAs 都可以結(jié)合并招募組蛋白修飾物，特別是增強子上的 H3K4me1和啟動子上的 H3K4me3。一旦炎癥和壓力消退，刺激特異性TF、 FOS和 IncRNA表達減弱，穩(wěn)態(tài)TF和這些組蛋白修飾使得記憶相關基因保持啟動狀態(tài)，但在很大程度上是轉(zhuǎn)錄惰性的。在這種開放的記憶狀態(tài)下，由各種壓力激活的TF FOS 可以獨立于染色質(zhì)開放的“先鋒樣因子"運行，以快速調(diào)用記憶相關基因的記憶相關轉(zhuǎn)錄（Ac, acetylation乙?；?/span>; Me, methylation甲基化）。

Fig2 記憶機制

在過去的5年里，我們開始認識到組織內(nèi)的長壽細胞會記住它們的經(jīng)歷，并能以對宿主有益（抗病原體和促進修復）或有害（炎癥和癌癥）的方式利用這些記憶（圖1）。因此，通過長壽細胞調(diào)整組織反應的能力可能是一種有希望的健康的減輕疾病的手段。然而，操縱細胞記憶，需要在不同的人類細胞類型和各種刺激后有詳細的特定背景記憶圖，類似于人類細胞圖譜。

組織是上皮細胞、間質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞、免疫細胞、微生物和其他細胞的復合體，它們共同經(jīng)歷著健康和疾病。盡管對個別細胞類型的記憶進行了研究，主要集中在長壽的免疫細胞和上皮細胞上，但對特定組織內(nèi)不同細胞對炎癥反應的相對貢獻和聯(lián)合作用還不清楚。此外，值得注意的是：母體腸道微生物群的失調(diào)、懷孕期間感染、飲食改變或壓力所導致的炎癥環(huán)境改變，可能會在成長中的胎兒體內(nèi)引發(fā)表觀遺傳記憶，也可能是影響后代大腦發(fā)育和神經(jīng)元行為的系統(tǒng)信號。像許多組織干細胞一樣，神經(jīng)元的長壽命使其成為長期儲存表觀遺傳記憶的理想細胞，可能與小膠質(zhì)細胞合作，大腦的常駐巨噬細胞被證實會對來自腸道微生物群的信號作出反應。事實上，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，島狀皮層的神經(jīng)元能夠記住腸道炎癥，當選擇性地重新激活時，足以引發(fā)炎癥。在未來，這一領域的進展將是有趣的，特別是有越來越多的證據(jù)表明阿爾茨海默病與炎癥和小膠質(zhì)細胞間功能紊亂有關。

許多關于實驗室小鼠的研究使用組織損傷模型作為驗證炎癥記憶的替代，將抗病原體、炎癥反應和修復程序聯(lián)系起來。然而，組織損傷和修復是個復雜的過程，其中受損誘導的反應所引起的組織記憶可能是廣泛的生理適應的基礎。利用這種復雜性，最近有研究發(fā)現(xiàn)在皮膚創(chuàng)傷后，被誘導的上皮干細胞積累并保留了不同的表觀遺傳記憶，這些記憶共同提高了它們的功能和修復能力（細胞的可塑性、傷口修復和感染防護）。

我們一生中，身體會經(jīng)常暴露在大量不同的炎癥和傷害誘發(fā)因子之下。這個問題的核心將是我們在人類生理學背景下對表觀遺傳記憶的理解，以及它們在不同細胞角色中的壽命。在這方面，重要的是看除了上皮干細胞之外，其他細胞類型是否儲存了它們的經(jīng)驗記憶，如果是的話，它們是否也能有選擇地使用記憶來適應新的挑戰(zhàn)。這是一個關鍵的問題；雖然累積性記憶對提高組織的適應性有誘人的意義，但多樣化和累積性記憶也有可能造成不良的后果，如慢性炎癥性疾病和癌癥。在未來，了解不同的記憶是如何被分割和有選擇地回憶的，可能會為開發(fā)治療策略提供寶貴的途徑，以利用好的記憶和消除壞的記憶。

最后，盡管這一領域的研究激增，但關于我們組織的長壽細胞在遭遇壓力時獲得的表觀遺傳記憶，仍有許多東西有待研究?？紤]到氣候變化（如污染）和新的病原體（如過敏原）使我們會面對的誘發(fā)因子發(fā)生了巨大的變化，而解讀環(huán)境記憶的細節(jié)，能夠使我們深入地了解在提高組織適應性和慢性疾病易感性之間的進化權衡。