簡要描述:抑郁癥動物模型:抑郁癥目前病因未明且臨床抗抑郁藥物效能低,起效慢,副作用大,停藥復(fù)發(fā)率高,這使得闡明抑郁癥的發(fā)病機制,尋找有效靶標(biāo),和研究快速高效低副作用的抗抑郁藥成為急需解決的科學(xué)問題。為解決這個問題,人類疾病動物模型功不可沒。
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抑郁動物模型
越來越多的證據(jù)表明,抑郁癥是由遺傳和環(huán)境等多種復(fù)雜因素相互作用而引發(fā)的疾病。目前,科學(xué)家們已開發(fā)出相應(yīng)的動物模型,這些模型再現(xiàn)了人類抑郁癥的典型癥狀,可以幫助我們更好地了解該疾病的發(fā)病機制。嚙齒類動物常用的抑郁癥造模方式有:應(yīng)激造模、手術(shù)造模、藥物造模和基因造模
1、應(yīng)激造模
研究表明,急性或慢性壓力應(yīng)激會導(dǎo)致抑郁癥等精神疾病。具體造模方法包括對嚙齒動物施加不可控制及不可預(yù)測的壓力源,可分為急性和慢性應(yīng)激抑郁模型。
1.1 習(xí)得性無助(Learned Helplessness, LH)模型
造模方法:讓實驗動物暴露于不可避免的足部電擊環(huán)境中,持續(xù)一段時間之后,動物最終無法學(xué)會避免電擊,將這種行為稱為習(xí)得性無助。
特點:可觀察到類似抑郁的行為,如體重減輕、運動活動改變、睡眠障礙、動機行為減少和快感缺乏等。但尚未證實習(xí)得性無助癥狀是否為抑郁癥患者所有,因此該模型目前常用于進行抗抑郁藥物的初步篩選。
1.2 慢性社交挫?。–hronic Social Defeat)模型
造模方法:將實驗動物多次暴露于具有攻擊性的常駐小鼠(如ICR小鼠)籠中,長期承受一定的身體和心理壓力,易感模型動物由于多次被攻擊壓迫而表現(xiàn)出斗爭消極狀態(tài)以及情緒低落的現(xiàn)象,對應(yīng)于社交回避和快感缺乏等抑郁樣行為。
特點:需要使用大量的動物,造成實驗設(shè)施及人力資源的消耗;并且由于雌性動物攻擊力較低而較難實現(xiàn)社會挫敗,因此該模型僅適用于雄性嚙齒動物。
1.3 慢性束縛應(yīng)激(Chronic Restraint Stress)模型
造模方法:將動物放入束縛管中無法移動(保證通風(fēng)使其可正常呼吸),每天2~8小時,持續(xù)14~ 21天。
特點:造模成功后動物可表現(xiàn)出社交互動減少、快感缺乏和空間學(xué)習(xí)記憶受損等抑郁樣表型。該模型制備方法簡單,與人類抑郁癥相似程度高,但其缺點為動物易對反復(fù)出現(xiàn)的束縛應(yīng)激產(chǎn)生適應(yīng)性,導(dǎo)致抑郁樣癥狀難以維持。
1.4 慢性不可預(yù)測性溫和刺激(Chronic Unpredictable Mild Stress)模型
由于單一的重復(fù)刺激易引發(fā)動物產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng),而使用慢性不可預(yù)測性溫和刺激模型則可以避免這種情況,使動物產(chǎn)生長期有效的抑郁樣情緒。
造模方式:動物在一段時間(2~4周)內(nèi)接受一系列不可預(yù)測的溫和刺激,包括晝夜節(jié)律變化、籠子傾斜、社會壓力、冷熱刺激、束縛、懸尾等其他類似的應(yīng)激源。
特點:可誘導(dǎo)動物表現(xiàn)出持續(xù)的抑郁狀態(tài),較好地模擬出人類在社會環(huán)境中長期受到各種低水平刺激所引起的反應(yīng),與人類抑郁癥吻合程度高。因此,該模型被認為是目前經(jīng)典的抑郁癥動物模型,但其缺點在于造模耗時長、工作量大。
2、抑郁動物模型手術(shù)造?!崆蚯谐g(shù)
嗅球切除術(shù)(Olfactory bulbectomy, OBX)是常用的手術(shù)造模方法,該手術(shù)依賴于嚙齒動物雙側(cè)嗅球的手術(shù)消融。造模兩周后,動物可出現(xiàn)快感缺乏、行為改變、睡眠周期中斷和體重減輕等,類似于抑郁癥患者表現(xiàn)出的癥狀。該模型穩(wěn)定性好,但缺點在于這種造模方式是由嗅球皮層損傷產(chǎn)生的,僅能模仿一定數(shù)量的抑郁癥患者;并且造模中動物死亡率較高。
3、抑郁動物造模藥物造模
3.1 皮質(zhì)酮給藥
慢性皮質(zhì)酮給藥可通過皮下注射或通過飲用水直接飼喂,持續(xù)數(shù)周至數(shù)月后,嚙齒動物可出現(xiàn)絕望行為及快感缺失,以及學(xué)習(xí)記憶受損和焦慮樣行為等。該模型具有簡單易行、周期短等優(yōu)點,但存在一定的副作用。
3.2 利xue平給藥
利xue平是一種囊泡再攝取抑制劑,通過靜脈注射給藥可使動物出現(xiàn)抑郁樣表型。該模型造模時間短(在靜脈注射1h后即可出現(xiàn)抑郁樣行為),且操作簡單。然而,利xue平給藥可產(chǎn)生類似于帕金森疾病中的運動障礙、體溫過低等癥狀,死亡率較高。
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