簡要描述:脂肪肝模型構(gòu)建:脂肪肝的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜,具有多樣性與異質(zhì)性,主要因素是代謝紊亂造成的肝細(xì)胞脂質(zhì)積累,及其與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞應(yīng)激和細(xì)胞死亡的相互作用等。
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脂肪肝模型構(gòu)建
營養(yǎng)失調(diào)性脂肪肝模型構(gòu)建
1. 高脂飲食(Highfatdiet,HFD)模型
HFD是最基礎(chǔ)的非酒精性脂肪肝病造模方式,此模型大致模擬了西方日糧。HFD中含有較多的脂肪合成原料,可促進(jìn)肝臟脂肪生成,過度堆積脂肪,從而導(dǎo)致脂肪肝。
C57BL/6小鼠由于對高脂飼料比較敏感,容易形成高脂血癥,故而是常用的復(fù)制NASH模型的動物。
長期喂食HFD后,動物主要會出現(xiàn)肥胖、IR、單純脂肪變性等癥狀。常見的HFD包含71%脂肪、11%碳水化合物和18%蛋白質(zhì)。
HFD炎癥嚴(yán)重程度與處理時間成正比,目前對于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型,大部分研究的HFD誘導(dǎo)時長為12~20周。
喂食高脂飲食的小鼠模型模擬了人類NAFLD的組織病理學(xué)和發(fā)病機(jī)制,因?yàn)樗哂蠳AFLD患者中觀察到的主要特征,包括肥胖和胰島素抵抗。因此,該模型適于評估減重、低脂飲食及改善胰島素抵抗的治療藥物。高脂飲食模型也有一定的局限性,如造模耗時較長,而且隨著動物種系和飲食配方的不同呈現(xiàn)出多樣性。
2. 致動脈粥樣硬化飲食(ATH)模型
ATH含有0.5%膽酸鹽和1.25%的膽gu醇,通常應(yīng)用于小鼠以構(gòu)建粥樣硬化斑塊模型。
研究發(fā)現(xiàn),ATH可致C57BL/6小鼠出現(xiàn)血脂異常。與此同時,在6-24w內(nèi),ATH還引發(fā)了NASH,且造模時間越長,病理狀態(tài)越嚴(yán)重,如出現(xiàn)肝細(xì)胞大泡性脂肪性變,炎癥以及肝纖維化等。此外,小鼠在6w后也表現(xiàn)出丙an酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽gu醇和甘油三酯水平升高。
然而,ATH并不致體重增加,也沒有明顯的胰島素抵抗現(xiàn)象,因此,與人類NASH病理機(jī)制有一定區(qū)別,成為該模型的缺陷。
3. 高脂+致動脈粥樣硬化飲食(HFD+ATH)模型
HFD+ATH是在高脂飲食的基礎(chǔ)上,添加0.5%的膽酸鹽和1.25%的膽gu醇。該模型結(jié)合了高脂模型及ATH模型的優(yōu)點(diǎn),可有效地促進(jìn)非酒精性脂肪肝炎的進(jìn)一步發(fā)展,主要病理特征為胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、肝星狀細(xì)胞激活。
相關(guān)研究表視將HFD+ATH(60%脂肪+1.25%膽gu醇+0.5%膽酸鹽)與膽jian-蛋氨酸缺乏飲食進(jìn)行分析比較,兩者具有類似的NASH病理特征,HFD+ATH誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠表現(xiàn)出肝膽gu醇和游離脂肪酸增加,而膽jian-蛋氨酸缺乏飲食的小鼠為肝臟的甘油三酯水平升高為主。
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